Review of radiotherapy and hyperthermia in primary cervical cancer
International Journal of Hyperthermia September 2012; 28(6):543–548.
Martine Franckena Department of Radiation Oncology, Erasmus MC, Rotterdam, Netherlands
תקציר
סקירה זו מתמקדת בשילוב רדיותרפיה והיפרתרמיה לטיפול ראשוני בסרטן צוואר הרחם בהשוואה לתקן הבינלאומי הנוכחי של טיפולי קרינה וכימותרפיה בו זמנית (chemoradiation). שיקולים מעשיים, השפעות ביולוגיות ותוצאות קליניות נידונים.
לפני כעשור כניסתם של טיפולי כימותרפיה במקביל לטיפול הקרינתי, במקום הקרנות בלבד, כגישת הטיפול הסטנדרטית לסרטן צוואר הרחם הובילה לשיפור משמעותי בשליטה המקומית ובהישרדות ללא התקדמות המחלה, במיוחד בשלבים נמוכים של סרטן צוואר הרחם (FIGO stage I/II). עם זאת, בשלבים המתקדמים יותר, השגת שליטה מקומית עדיין נותרה אתגר. סקירה זו מתמקדת בשילוב רדיותרפיה והיפרתרמיה לטיפול בסרטן מקומי מתקדם של צוואר הרחם בהשוואה לתקן הבינלאומי הנוכחי של טיפולי קרינה וכימותרפיה בו זמנית (chemoradiation).
היפרתרמיה מקומית עמוקה (Deep locoregional hyperthermia)
היפרתרמיה, העלאת טמפרטורת הרקמה מעל לרמה הפיזיולוגית, היא שיטת טיפול מתפתחת באונקולוגיה לצורך העלת רגישות רקמת הגידול להשפעות הכימותרפיה ו/או רדיותרפיה. העלאת הטמפרטורה מושגת באמצעות שימוש באנרגיה אלקטרומגנטית לאזור הטיפול. עבור אזור האגן, קיימים מספר מכשירים מסחריים ומותאמים אישית זמינים. כאשר מפרשים תוצאות הטיפול של היפרתרמיה, חשוב לקחת בחשבון שהטכנולוגיה המשמשת לחימום המטופל משחקת תפקיד מכריע במתן טיפול הולם ובתוצאות הטיפול. לטיפול באזור אגן הירכיים קיימות מספר מערכות קרינה וקיבולת הזמינות מסחרית (איורים 1 ו-2). מכיוון שהטכנולוגיה המשומשת ממלאת תפקיד כה מכריע, כניסת תכנון הטיפול בהיפרתרמיה בפרקטיקה הקלינית מהווה צעד חשוב להמשך. עד לא מזמן, היישום הקליני של היפרתרמיה היה מבוסס על ניסיון. ולמרות שהגישה מבוססת-ניסיון הוכיחה את עצמה כמוצלחת במספר ניסויים קליניים, היא הפכה את תוצאות הטיפול רגישות לווריאציות במומחיות ובניסיון של צוות ההיפרתרמיה. שלוש התפתחויות אחרונות יאפשרו גישות טיפול אובייקטיביות יותר שניתן לחזור עליהן בעתיד, וכן תקל על מתן היפרתרמיה איכותית בקנה מידה גדול. ראשית, כניסתו של תכנון טיפול אונליין3D בהיפרתרמיה צפוי לאפשר מתן טיפול אחיד יותר ולפי התקן המקובל. יתר על כן, חימום שהוא יותר סלקטיבי לגידול וספציפי למטופלים צפוי לשפר את תוצאות טיפול ההיפרתרמיה, כיוון שטמפרטורות גבוהות יותר בגידול במתאם עם תגובה טובה יותר של הגידול. Canters ונוספים, חשפו את הפרטים הקטנים בתכנון טיפול של היפרתרמיה בפרקטיקה קלינית. שנית, פרסום הנחיות לאבטחת איכות היפרתרמיה אזורית (locoregional) עמוקה במחקרים קליניים אמורים להקל על השתתפות מצטרפים חדשים בתחום במחקרים בינלאומיים. שלישית, מדידת חום תלת-ממד בזמן אמת באמצעות MRI, שנמצאת כיום בשימוש קליני בכמה מכוני היפרתרמיה, יכולה לעזור לנו לחשוף ליקויים במתן הטיפול במהלך הטיפול כדי שנוכל לתקן אותם.
איורים 1 ו-2, מערכות לטיפול באזור האגן:
השפעות ביולוגיות של היפרתרמיה
אחד האתגרים בטיפול בסרטן צוואר הרחם באמצעות הקרנות בלבד הוא שגידולים בנפח גדול (bulky tumours) מכילים תאי גידול רבים הנמצאים בסביבה היפוקסית, חומצית ונטולת חומרים מזינים. בטמפרטורת רקמה של 39 מעלות צלזיוס ומעלה, היפרתרמיה מגבירה את זרימת הדם ובכך מפחיתה את ההיפוקסיה, המחסור בחומרים מזינים וההבדלות אנאירובית באזור הגידול. השפעות אלה הופכות את תאי הגידול לרגישים יותר להשפעות הרעילות של הקרנות ו/או כימותרפיה. העלת בזרימת הדם מאפשרת בנוסף העברה טובה יותר של חומרי הכימותרפיה לאזור המטרה. באותו טווח הטמפרטורות, היפרתרמיה גם מעכבת מנגנוני תיקון של הדנ"א מה שגם מגביר את רגישות תאי הגידול להשפעות הציטוטוקסיות של ההקרנות. יתר על כן, בטמפרטורות של 42 מעלות צלזיוס ומעלה רעילות ישירה לתאים בעקבות חום חלה ספציפית בהתמקדות באותם התאים שפחות רגישים להשפעות הציטוטוקסיות של הקרנות וכימותרפיה.
במשך שנים מחקרים על ההשפעות הביולוגיות של היפרתרמיה התמקדו בהשפעה הציטוטוקסיות הישירה שלה ועל כך שהיא מעלה רגישות לכימותרפיה וקרינה. בשנים האחרונות התברר כי היפרתרמיה משפיעה לא רק על התאים באזור המטופל, אלא גם השפעה מערכתית שעשויה למלא תפקיד חשוב. נושא זה מפורט עוד יותר על ידי Frey ואח'.
המנגנון שבאמצעותו היפרתרמיה משיגה את האפקט הציטוטוקסי העיקרי שלה, ואילו מהמנגנונים שתוארו לעיל הוא הנפוץ מבחינה קלינית עדיין אינו ידוע. צעד חשוב לקראת חשיפת היעילות של היפרתרמיה נעשה לאחרונה ע"י Krawczyk ואח'. הם מצאו כי היפרתרמיה מעכבת מנגנון תיקון חשוב לשברים דו-גדילים בדנ"א, אשר עוד פורט על ידי Eppink ואח'.
תוצאות נוכחיות בטיפול הראשוני של צוואר רחם סרטן
עד כה פורסמו שישה מחקרים אקראיים שביצעו השוואה בין רדיותרפיה בלבד לרדיותרפיה והיפרתרמיה לסרטן צוואר הרחם ראשוני (טבלה I). הדיווח הראשון הופיע ב- Indian Medical Gazette בשנת 1987. Datta ואח'. טיפלו ב-64 חולים עם סרטן ראשוני של צוואר הרחם FIGO שלב IIIb עם רדיותרפיה בלבד או בשילוב עם היפרתרמיה. הקרינה הייתה מורכבת מ-5000-5500 cGy ב-25-28 מקטעים במשך 5-5.5 שבועות באמצעות מכונת 60Co עם מנות נוספות של 1000-1500 cGy ב-5-8 מקטעים. למתן טיפול ההיפרתרמיה, הם השתמשו ב-27 מגה-הרץ מכשיר חימום קיבולי עם אלקטרודות חיצוניות פעמיים בשבוע לאחר טיפולי הקרנות והשיגו טמפרטורות תוך נרתיקיות של 42.5 מעלות צלזיוס, למשך 15 עד 20 דקות בכל טיפול. שיעור התגובה, שליטה באגן ושיעור ההישרדות עלו במגמה גבוהה יותר עם הוספת היפרתרמיה לטיפול בהקרנות, אם כי ההבדלים לא הגיעו למובהקות סטטיסטית.
שארמה ואח'. גם השתמשו במכשיר חימום קיבולי, אבל עם אלקטרודה תוך נרתיקית. הם נתנו טיפולי היפרתרמיה שלוש פעמים בשבוע לפני הקרנות והשיגו טמפרטורות של 42-43 מעלות צלזיוס בשטח הגידול למשך 30 דקות. הטיפול בהקרנות ניתן באמצעות שימוש במכונת 60Co כדי להחיל 45 Gy ב-20 מקטעים למשך 4 שבועות. מנה נוספת (boost) ניתנה באמצעות LDR ברכיתרפיה או 20 Gy ב-10 מקטעי טיפול בקרינה חיצונית. חמישים חולי סרטן צוואר הרחם חולקו באקראי, ובמחקר זה השליטה באזור האגן השתפרה לאחר שנה וחצי של מעקב.
הראשון שזיהה שיפור משמעותי היה Chen ואח'. אשר חילקו באקראי 120 חולים עם סרטן צוואר הרחם FIGO שלב IIb ו-IIIb לקבל או רדיותרפיה לבד, רדיותרפיה בשילוב עם כימותרפיה, הקרנות בשילוב עם היפרתרמיה, או הקרנות בשילוב עם שניהם כימותרפיה והיפרתרמיה. מכיוון שפרסום זה הוא בסינית, רוב הנתונים אינם נגישים, אבל הם מצאו שיפור משמעותי בשיעור התגובה המלאה (48% לעומת 72%) בהוספת היפרתרמיה.
לאחר מכן, Harima ואח'. הקרינו את כל האגן ל30.6 Gy במקטעים של 1.8 Gy ולאחר מכן המשיכו למינון כולל של 52.2 Gy לאחר הנחת מגן מרכזי. מנה נוספת של קרינה ניתנה לאזור הגידול באמצעות ברכיתרפיה. עבור היפרתרמיה, הם השתמשו במכשיר חימום קיבולי Thermotron 8MHz עם אלקטרודות חיצוניות, ו40 חולים אקראיים עם סרטן צוואר הרחם FIGO שלב IIIb בשנת 2001. הם יישמו שלושה טיפולי היפרתרמיה במהלך תקופת הקרינה החיצונית, למשך 60 דקות, לאחר הטיפול בקרינה והשיגו טמפרטורות תוך-נרתיקיות של 40.6 מעלות צלזיוס בממוצע. הם מצאו שיפור משמעותי הן בשיעור התגובה המלאה והן בשליטת האגן במעקב של 3 שנים.
בשנים 2000 ו-2008 פורסמו דוחות על 114 חולים עם סרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם (FIGO IIb-IVa) שטופלו בניסוי אקראי רב-מרכזי, במעקב של 3 ו12 שנים בהתאמה. טיפול בקרינה ניתן במינון כולל של 46-50.4 Gy במקטעים של 1.8-2.0 Gy לאזור הגידול ולבלוטות הלימפה באגן. ברכיתרפיה כמנת חיזוק ניתנה עם LDR או HDR על פי הפרוטוקולים של בית החולים המשתתף. עבור היפרתרמיה, מערכת קרינה יושמה פעם בשבוע, סה"כ 5 פעמים במהלך תקופת הקרינה החיצוניות. מטרת הטיפול הייתה להמשיך כ-60 דקות לאחר שהגידול הגיע ל-42 מעלות צלזיוס, עד למקסימום של 90 דקות. רמות הכוח הוגברו בהתאם לסבילות המטופל בניסוי זה. ערכי הטמפרטורה התוך-נרתיקית הושגו ל-40.1 מעלות צלזיוס. בדוחות אלו, לא רק התגובה והשליטה המקומית הראו שיפור ברור, אך גם שיעור ההישרדות היה משמעותית טוב יותר עם הוספת היפרתרמיה.
יתר על כן, שיפור זה הושג ללא הוספה לרעילות לטווח-ארוך, והתוצאות הוכחו כניתנות לשחזור בקבוצה הרבה יותר גדולה ורנדומלית של חולי סרטן צוואר הרחם. במעקב של 12 שנים, נמצא עלייה מוחלטת בשיעור ההישרדות של כ-17%. ללא רעילות מוגברת הקשורה לטיפול. בניסוי זה, העלות האפקטיבית של היפרתרמיה גם כן נקבעה. למרות שהיפרתרמיה דורשת רכישת מכונה ייעודית והדרכה של חברי הצוות, היפרתרמיה הוכיחה את עצמה כבעלת עלות אפקטיבית גבוהה מאוד עם אומדן העלות לשנת חיים שנרכשה ב-3956 €.
בשנת 2005 הופיע הדוח השלילי הראשון והיחיד, נכתב על ידי Vasanthan et al. הם מדווחים על 110 חולים בשלבי FIGO IIb עד IV שטופלו במגוון לוחות זמנים של מקטעי קרינה לפי פרוטוקולי טיפול מקומי שונים באמצעות מכונת 60Co או מאיץ ליניארי 6-10 MV. היפרתרמיה ניתנה באמצעות מערכת קיבולית של 8 מגה-הרץ עם אלקטרודות תוך-נרתיקיות ברוב החולים. הם מצאו כי אין הבדל בשליטה מקומית או בהישרדות לאחר 3 שנות מעקב. עם זאת, מחקר זה זכה לביקורת בינלאומית בגלל הספקות לגבי הלימות של מתן הטיפול. במהלך השימוש באלקטרודות תוך-נרתיקיות לצורך חימום נפח הגידול, יש לזכור שניתן להשיג טמפרטורות גבוהות מאוד בשטח התוך-נרתיקי של הגידול, אך, הטמפרטורות עלולות לרדת בצורה חדה בפריפרית הגידול. יתר על כן, אנו מודעים שניתן להשתמש במערכות חימום קיבולי כדי להשיג עליות טמפרטורה משמעותיות בחולים רזים, כלומר חולים ללא יותר מ-2 ס"מ של שומן תת-עורי, כאשר העור הוא מקורר מראש. בניסוי זה, חולים עם שומן תת-עורי בעובי של 3 ס"מ הורשו להשתתף, וקירור מראש של העור היה זמין רק באחד מתוך חמשת המרכזים שהשתתפו. עובי השומן התת-עורי עשוי היה להוות גורם מגביל ביישום מספיק כוח בניסוי זה, כמו בניסוי אקראי אחר יותר היה צורך ביותר מפי-2 בכמות הכוח המיושם ואך נמצאה השפעה חיובית.
לאחרונה, אנליזה של Cochrane אישרה שיפור בשיעורי התגובה, שליטה מקומית והישרדות עם הוספת היפרתרמיה לטיפול הקרנות סטנדרטי, אך נעשו הסתייגויות בשל מספר מוגבל של מטופלים הזמינים לאנליזה, הבדלים במתודולוגיה וייצוג יתר של מטופלים בשלב FIGO IIIb. המחברים מדגישים שלהיפרתרמיה יש יעילות טיפולית ברורה במונחים של הכפלת שיעור השליטה המקומית, שיפור הישרדות, הגבלות מועטות של היישום הקליני שלה ועלויות נמוכות.
טבלה 1. מחקרים המשווים רדיותרפיה (RT) להקרנות + היפרתרמיה (RT+HT).
דיון
בעשור האחרון, טיפולים משולבים בהקרנות וכימותרפיה זכו להכרה נרחבת כטיפול בסרטן צוואר הרחם. למרות היתרון הבלתי מעורער לשלבים נמוכים יותר של סרטן צוואר הרחם, ניתן להעלות ספקות רציניים האם תועלת זו נפרשת גם לשלבים המתקדמים יותר של צוואר הרחם סרטן. כל הסקירות שפורסמו ב-10 השנים האחרונות הסיקו כי ההשפעה המועילה של chemoradiation נוכחת בבירור עבור חולים עם FIGO ממאירות בשלב I ו-II, אולם, מטה-אנליזה עדכנית המבוססת על נתונים בודדים מאששת חשדות קודמים כי העלייה בשיעור ההישרדות עלול להיות רק 3% לאחר 5 שנים עבור חולים עם סרטן צוואר הרחם FIGO בשלב III-IVa. יחד עם זאת, ישנן ראיות המצביעות על כך שהוספת כימותרפיה מעצימה את רעילות ההקרנות. היפרתרמיה, לעומת זאת, משפרת באותה המידה את תוצאות הטיפול, בעוד שבדרך כלל, לא נצפתה רעילות נוספת הנגרמת מקרינה. רעילות ספציפית בהיפרתרמיה בדרך כלל קלה ואינה גורמת לעיכובים או שינויים בטיפול. הערך של היפרתרמיה כשמוספת ל chemoradiationלסרטן צוואר הרחם נותר לא בטוח שכן שני ניסויים בינלאומיים המתייחסים לערך זה נסגרו לאחרונה לפני הזמן עקב גיוס מטופלים בלתי מספיק. עם זאת, ניסוי בשלב I/II הראה כי גישה זאת אפשרית והדגים תוצאות מבטיחות ב-68 חולים, בעיקר בשלב FIGO IIb. טיפול בהקרנות מונחה תמונה (Image-guided radiotherapy) הופך במהירות לתקן המקובל החדש הן עבור טיפול בקרינה חיצונית וברכיתרפיה, מכיוון שהאיברים בסיכון יכולים להישמר באופן טוב יותר, מבלי להתפשר על המינון בנפח רקמת היעד. שינויים אלה במתן טיפולי ההקרנות אינם אמורים לגרום להבדל ביעילות ההשפעה של היפרתרמיה בתת-הקבוצה של חולי סרטן צוואר הרחם המתקדם מקומי, שכן היפרתרמיה אינה מוסיפה לרעילות הנגרמת על ידי קרינה.
סיכום
היפרתרמיה בעלת השפעה מחזקת על כימותרפיה ו/או טיפול בהקרנות בהיעדר הגברת הרעילות שקשורה לטיפול. ביישום הטיפול יש מספר הגבלות אך זה לא יקר, אבל צריך להתבצע בהתאם להנחיות איכות הטיפול הנוכחיות על מנת להבטיח תוצאה מיטבית עבור המטופל. טיפול משולב של הקרנות והיפרתרמיה הוא אפשרות תקפה בעבור קו טיפול ראשון בסרטן צוואר הרחם בשלב מתקדם, שכן ישנן ראיות לכך שהוא יעיל באותה מידה עבור chemoradiation, אם לא יותר לחולים עם סרטן צוואר הרחם בשלב מתקדם. והוא אינו מוסיף לרעילות הקשורה לטיפול. בעבור חולים עם סרטן צוואר הרחם בשלב נמוך יותר, זה יכול להוות חלופה בעלת-ערך ל chemoradiation בחולים עם התווית נגד לכימותרפיה platin-based.
