Outcomes for Hyperthermia Combined with Concurrent Radiochemotherapy for Patients with Cervical Cancer
International Journal of Radiation Oncology* Biology*Physics 107.3 (2020): 499-511.
Ying Wang, PhD, Wei Hong, MS, Shaomin Che, PhD, MD, Yingbing Zhang, MS, Du Meng, PhD, MD, Fan Shi, MS, Jin Su, MS, Yunyi Yang, MS, Hailin Ma, PhD, MD, Rui Liu, PhD, MD, Ying Gao, PhD, MD, Jiquan Wang, MS, Beina Hui, MS, Juan Wang, PhD, MD, Jinli Lu, PhD, MD, Tao Wang, PhD, MD, Zi Liu, PhD, MD, and Hongwei Chen, PhD, MD
Department of Radiation Oncology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an, Chin
תקציר
מטרת המאמר – להעריך את ההשפעה של היפרתרמיה בשילוב עם רדיוכימותרפיה בו זמנית (RCT- Radiochemotherapy) ורעילות הקשורה לטיפול בחולות עם סרטן צוואר הרחם (cervical cancer-CC) שלב IB-IV.
שיטות וחומרים – מחקר זה נערך בין השנים 2009-2013 בחולים עם International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO) סרטן צוואר הרחם שלב IB-IV. המטופלים הוקצו באופן אקראי לשתי קבוצות טיפול: רדיוכימותרפיה (RCT) ורדיוכימותרפיה בתוספת היפרתרמיה (RCHT). הוערכה הישרדות של חמש שנים, רעילות הקשורה לטיפול וכמו כן גורמים פרוגנוסטיים אחרים.
תוצאות – שלוש מאות שבעים ושלושה חולים סיימו את הטיפול ונותחו על ידי ניתוח לפי פרוטוקול (PP). ההישרדות הכוללת ל-5 שנים (5-year overall survival-OS) בקבוצת הרדיוכימותרפיה בתוספת היפרתרמיה (RCHT) (81.9%) הייתה טובה יותר מזו שבקבוצת הרדיוכימותרפיה (RCT) (72.3%), מבחן לוג הדרגות (log rank test)הראה הבדל מובהק סטטיסטית בין 2 הקבוצות (P=.040). אנליזה על ידי רגרסיה חד-משתנים ורב-משתנים של המודל של קוקס (Univariate and multivariate Cox regression analysis) עבור ההישרדות הכוללת ל-5 שנים (OS) הראה הבדל מובהק סטטיסטית (P = .043, P = .045, בהתאמה). גם ההישרדות המקומית ללא הישנות בקבוצת הרדיוכימותרפיה בתוספת היפרתרמיה (RCHT) (86.8%) למשך 5 שנים הייתה טובה יותר מזו ש שבקבוצת הרדיוכימותרפיה (RCT) (82.7%), אך ההבדל לא היה משמעותי. רעילות אקוטית או מאוחרת לא הייתה שונה באופן משמעותי בין שתי הקבוצות. שלב קליני מתקדם (FIGO) וגודל גדול יותר של הגידול הראו סיכון גבוה יותר למוות ופרוגנוזה גרועה יחסית בניתוח חד-משתני ורב-משתני.
מסקנות – המחקר אישר כי היפרתרמיה בשילוב עם רדיוכימותרפיה הניבה הישרדות כוללת טובה יותר ל-5 שנים בסרטן צוואר הרחם. רעילות חריפה ומאוחרת הייתה דומה בין קבוצות הרדיוכימותרפיה (RCT) והרדיוכימותרפיה בתוספת היפרתרמיה (RCHT). השלב הקליני (FIGO) וגודל הגידול היו גורמים פרוגנוסטיים בלתי תלויים בסרטן צוואר הרחם.
מבוא
חולות עם סרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם (LACC) טופלו בדרך כלל בהקרנות בלבד לפני שנות ה-90. שיעור ההישרדות היה נמוך יחסית, בטווח של 30% עד 50%. מאז 1999, 5 ניסויים קליניים אקראיים מקבוצת האונקולוגיה הגינקולוגית, קבוצת האונקולוגיה לטיפול בקרינה וקבוצת האונקולוגיה הדרום-מערבית (Southwestern Oncology Group), הדגימו סיכון נמוך ב-30% עד 50% להישנות או למוות בסרטן צוואר הרחם (CC) בחולים שטופלו בכימותרפיה (CT) והקרנות בו-זמניות (RT), בהשוואה לקרינה בלבד. לכן, על בסיס ניסויים אלה, המכון הלאומי לסרטן פרסם התראה קלינית בשנת 1999 כי "נשים הזקוקות לטיפול קרינה לסרטן צוואר הרחם צריכות לשקול בנחרצות שילוב של רדיוכימותרפיה בו זמנית". מאז, רדיוכימותרפיה מקבילה הפכה לטיפול הסטנדרטי בסרטן צוואר הרחם המקומי המתקדם ברוב אזורי העולם.
ניסוי קליני נוסף שנערך על ידי קבוצת Dutch Deep היפרתרמיה פורסם בכתב העת The Lancet בשנת 2000. בניסוי זה, הקבוצה דיווחה כי היפרתרמיה (HT) בתוספת הקרנות לסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם העניקו שליטה מקומית טובה יותר והישרדות של 3 שנים טובה יותר בהשוואה לטיפול בקרינה בלבד. נתוני הישרדות ארוכי טווח של שתים-עשרה שנים אישרו לאחר מכן את היתרון של היפרתרמיה בשילוב טיפולי הקרנות לסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם. עד כה, מספר ניסויים קליניים תרמו להבנת האפשרות וההשפעה של היפרתרמיה בסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם והדגימו כי השילוב של היפרתרמיה והקרנות יכול להגדיל את שיעורי השליטה המקומיים ושאת שיעורי ההישרדות.
מכיוון שרדיוכימותרפיה במקביל הוא הטיפול המומלץ לסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם, והיפרתרמיה בשילוב הקרנות יכולה גם כן לשפר את יעילותו, האם הגישה המשולבת המשולשת (trimodality) תהיה טובה יותר? לא קיימים נתונים אמינים יותר מאשר ניסוי אקראי פרוספקטיבי עם מדגם גדול שתמכו בכך. ניסוי אקראי פרוספקטיבי של 101 חולים הדגים כי הטיפול המשולש הגביר את התגובה המלאה אך לא את ההישרדות בעבור חולות עם סרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם. עד שנתוני ההישרדות ארוכי-הטווח ממחקר הגישה המשולבת המשולשת יהיו זמינים, יש צורך במחקר נוסף.
בהתבסס על האפשרות והבטיחות של הניסוי הקליני הקודם של החוקרים על היפרתרמיה בשילוב עם רדיוכימותרפיה לחולות עם סרטן צוואר הרחם, הם ערכו ניסוי קליני אקראי ומבוקר על מנת לחקור את ההישרדות ארוכת הטווח והרעילות של 3 שיטות הטיפול המשולבות (RT, CT ו- HT) לחולות עם סרטן צוואר הרחם.
חומרים ושיטות
מטופלים –
סך הכל כ-449 חולות עם סרטן צוואר הרחם גויסו לניסוי קליני אקראי זה בין השנים 2009 ל-2013. הניסוי אושר על ידי ועדת האתיקה, והתקבלה הסכמה מדעת מכל החולים. הקריטריונים להכללה כללו: (1) גיל בין 25 ל-70 שנה; (2) סטטוס ביצועים לפי סולם קרנופסקי (Karnofsky performance status) של 70; (3) שלבים IB-IV לפי ה- International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO, 2009); (4) ללא טיפול קודם בהקרנות, כימותרפיה או ניתוח; (5) קרצינומה של תאי קשקש בצוואר הרחם (cervical squamous carcinoma) מאושרת היסטולוגית; (6) ללא התוויות נגד להקרנות וכימותרפיה וללא התוויות נגד להיפרתרמיה (ללא קוצב לב, ללא מתכת גוף); (7) ספירת דם תקינה ותפקוד כבד וכליות תקין, ללא כשל בתפקוד האיברים החיוניים; ו(8) ללא סרטן ראשוני כפול (אין ממאירות למעט סרטן צוואר הרחם). קריטריוני האי-הכללה כללו: (1) טיפול לא גמור שנקבע בהקרנות או בכימותרפיה (הקרנות בלתי נסבלות או כימותרפיה), <2 היפרתרמיה; ו-(2) אבד למעקב (לא חזר למעקב מתוכנן או שלא ניתן היה ליצור קשר בעת מעקב במשך 5 שנים). לפני התחלת הטיפול, המשתתפים המתאימים הוקצו באקראי לשתי קבוצות (רדיוכימותרפיה בלבד ורדיוכימותרפיה + היפרתרמיה) על פי רשימת מספרים אקראיים שנוצרה על ידי מחשב.
טיפול –
רדיוכימותרפיה –
כל החולים קיבלו טיפול בקרינה חיצונית (External beam radiation therapy -EBRT) באמצעות מאיצים ליניאריים באנרגיה גבוהה של 6 או 10 MV. הקרינה הועברה לגידול בפרקציה של 1.8 עד 2.0 Gy ליום, 5 ימים בשבוע, עם טיפול קרינה אזורית תלת-ממדית (Three Dimensional Conformal Radiation Therapy) או טיפול בקרינה מווסתת עוצמה (Intensity Modulated Radiation Therapy), למינון כולל של 50.4 Gy או 50 Gy. אזורי המטרה כללו את סגמנט הנרתיק העליון, צוואר הרחם, גוף הרחם, אזור ניקוז בלוטות הלימפה באגן (Para uterine, obturator foramen, internal iliac, external iliac, common iliac, up to the bifurcation of the aorta). לאחר טיפול בקרינה חיצונית, בוצעה ברכיתרפיה תוך-חללית (intracavitary brachytherapy) בקצב מנה גבוה בחולים, המספקת מנה נוספת של DT 5 Gy/fraction, פעמיים בכל שבוע עבור 4 או 5 פרקציות, למינון כולל של DT 20 עד 25 Gy עד לנקודה A באמצעות טכניקת הטענה מרוחקת (remote afterloading technique). בנוסף, שבוע לאחר הטיפול הראשון בקרינה חיצונית, כל החולים טופלו במשטר של ציספלטין ו-5-פלואורואורוציל (cisplatin and 5-fluorouracil): ציספלטין 30 mg/m2,ימים 1-3, 5-פלואורואורציל 350 mg/m2, ימים 1-5. מחזור אחד של כימותרפיה ניתן במקביל לטיפול הקרינתי. היו 47 חולים (12.6%) שקיבלו יותר ממחזור אחד של כימותרפיה אדג'ובנטית לאחר הרדיוכימותרפיה המקבילה.
היפרתרמיה –
לאחר הכימותרפיה (כלומר, בשבוע השלישי לאחר הטיפול הראשון בקרינה חיצונית) היפרתרמיה ניתנה לחולים שהוקצו לקבוצת הרדיוכימותרפיה-היפרתרמיה באמצעות מכשיר היפרתרמיה בגלי-רדיו NRL-004 (Jilin, סין). ההספק המכויל על ידי היצרן הוא 1500 W, והתדירות היא 30.32 MHz ו-40.68 MHz. ארבעה אפליקטורים אורתוגונליים של thermode הונחו בבטן התחתונה ומורכזו על הרחם וצוואר הרחם, כולל הנגעים בצוואר הרחם, אזורי ניקוז לימפתי של האגן והתפשט לנרתיק. זוג אפליקטורים תרמודים היה ממוקמים אנטריור-פוסטריור וזוג נוסף דו-צדדית (bilaterally). ארבעת האפליקטורים עבדו בו זמנית ב2 תדירויות שונות. הטמפרטורה הייתה מנוטרת באמצעות גלאי התרמומטריה בנרתיק ובפי הטבעת. הטמפרטורה נשמרה על ממוצע של 40.5 מעלות צלזיוס (טווח, 39.5 מעלות צלזיוס – 41.5 מעלות צלזיוס) במשך 60 דקות, פעמיים בשבוע, ובסך הכל 6 פרקציות. הציוד יכול להגיע לטמפרטורה שנקבעה מראש לאחר חימום במשך יותר מ-10 דקות. הטמפרטורה הותאמה בהתאם לרגישות התרמית של כל מטופל כדי להשיג את טמפרטורת הטיפול, ונעשה שימוש בשק מים לקירור בין המוליך לעור בכדי למנוע כוויות. הטיפול בקרינה ניתן תוך שעה אחת לאחר היפרתרמיה. היות שמספר מטופלים סירבו להמשיך בהיפרתרמיה, מכיוון שלא יכלו להרשות לעצמם את הטיפול, 17 חולים (4.56%) קיבלו פחות מ-6 פרקציות של היפרתרמיה.
נקודות הקצה של המחקר
נקודות הקצה העיקריות היו הישרדות כוללת (OS) למשך 5 שנים ורעילות מאוחרת. נקודות הקצה המשניות כללו הישרדות ללא הישנות מקומית (LRFS-locoregional relapse-free survival) ורעילות אקוטית. רעילות מאוחרת (השפעות המתרחשות 3 חודשים לאחר הטיפול הקרינתי האחרון) נמדדה על פי קריטריונים של קבוצת אונקולוגיה לטיפול בהקרנות/ הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן. הרעילות האקוטית נמדדה באמצעות סולם התחלואה של קבוצת ההקרנות האונקולוגיות (Radiation Therapy Oncology Group morbidity scale).
תכנון המחקר
זה היה ניסוי קליני אקראי, פתוח, פרוספקטיבי. האקראיות נעשתה באמצעות רשימת מספרים אקראיים שנוצרה על ידי מחשב. מבחן חד-זנבי שימש לצרכים של גודל מדגם מעט קטן יותר, והיא הייתה מוצדקת בגלל התועלת המשוערת היפרתרמיה בשילוב עם רדיוכימותרפיה. עם בדיקת השערה חד-צדדית ברמת מובהקות של 0.05 במבחן לוג הדרגות (log-rank test), היה צורך ב-430 מטופלים להספק של 0.85 אם שיעורי ההישרדות ל-5 שנים היו 66% ו-76% (שווה ערך לסיכון יחסי של 1.51) עבור רדיוכימותרפיה ורדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה, בהתאמה. שיעור ההישרדות של 66% עבור רדיוכימותרפיה התבסס על נתוני הניסוי הקודם של החוקרים ועל הניבוי ששיעור ההישרדות של היפרתרמיה בשילוב רדיוכימותרפיה יגדל ב-10%, מ-66% ל-76%. החישוב מתבסס על ההנחה שתקופת גיוס המטופלים תערוך 5 שנים ו-5 שנים נוספות של מעקב.
מעקב ובדיקות
לאחר סיום הטיפול, תחילה נקבעו למטופלים בדיקות מעקב כל 3 חודשים במשך השנתיים הראשונות, כל 6 חודשים במשך השנה השנייה עד החמישית, ומדי שנה לאחר מכן. בדיקת המעקב כללה בדיקה גופנית וטומוגרפיה ממוחשבת של האגן (pelvic computed tomography) או דימות תהודה מגנטית (magnetic resonance imaging). כל החולים היו במעקב במשך 5 שנים לפחות.
ניתוח סטטיסטי
המשתנים הקטגוריאליים הוצגו כספירות ואחוזים; משתנים רציפים הודגמו כחציון וטווח. מבחן פירסון χ2 או המבחן המדויק של פישר יושמו כדי להעריך את ההבדלים בין הקבוצות במשתנים קטגוריאליים של מאפייני המטופל. כמדדים לתוצאות הטיפול, נחשבו – הישרדות ללא הישנות (LRFS), הישרדות כוללת ורעילות אקוטית או מאוחרת. ניתוח חד-משתנים ורב-משתנים להישרדות ללא הישנות והישרדות כוללת בחולים עם סרטן צוואר הרחם בוצעו באמצעות מודל הסיכונים היחסים של קוקס (Cox). עקומות ההישרדות נוצרו על פי שיטת קפלן-מאייר ונותחו על ידי מבחן לוג-הדרגות. רעילות אקוטית או מאוחרת סוכמה כמספר (%) של תופעות לוואי ונותחה על ידי מבחן הדירוג של ווילקוקסון. עקומות הישרדות נוצרו באמצעות תוכנת Stata (Stata/MP 15.0). ניתוח סטטיסטי של כל הנתונים בוצע באמצעות תוכנת SPSS (PASW Statistics 18). כל ערכי ה-P הסטטיסטיים היו דו-צדדיים, למעט ערכי P עבור הישרדות ללא הישנות והישרדות כוללת, שהיו חד-צדדיים. P < 0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.
תוצאות
מאפייני המטופל –
תרשים זרימה של החולים מוצג באיור 1. בסך הכל, 449 חולים עם סרטן צוואר הרחם גויסו לניסוי קליני זה, ו-14 חולים לא נכללו (2 חולים בעקבות אדנוקרצינומה צווארית שאושרה היסטולוגית; חולה אחד עקב סרטן ראשוני כפול; 10 חולים בגלל אי סבילות לטיפולים; וחולה אחד בעקבות ספירה נמוכה של תאי דם לבנים). ארבע מאות שלושים וחמישה חולים חולקו לשתי קבוצות טיפול על פי רשימת מספרים אקראיים שנוצרה על ידי מחשב: 218 לרדיוכימותרפיה ו-217 לרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה. בסופו של דבר, 373 חולים השלימו את הטיפול שנקבע וסיימו מעקב של 5 שנים אחר הישרדות בפועל ורעילות הקשורה לטיפול, והשאירו 191 חולים בקבוצת הרדיוכימותרפיה ו-182 חולים בקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה לביצוע אנליזה.
מאפייני החולים בין קבוצות הטיפול מפורטים בטבלאות 1 (לפי פרוטוקול, PP) ובטבלה 2 (כוונה לטפל [ITT]). המאפיינים הקליניים של המטופלים עם מינון כולל של מחזורי הקרנות וכימותרפיה לא הראו הבדל משמעותי בין קבוצות הטיפול. זמן המעקב החציוני היה 73 חודשים. מכיוון שהמקרים בשלבי IB-IIA ו-IIIA/IVA-IVB היו מוגבלים, מקרים אלה אוחדו עם השלבים IIB ו- IIIB, בהתאמה; לפיכך, שלב FIGO חולק לשני חלקים לצורך אנליזה: IB-IIB ו- IIIA-IVB. בלוטות לימפה נחשבו חיוביות על פי בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת או בדיקת תהודה מגנטית עם קוטר צירי מינימלי גדול מ-1 ס"מ ואחרות נחשבו לשליליות (טבלאות 1 ו-2).
להלן טבלה 1: מאפייני המטופלים, בסך הכל נכללו 76 מטופלים בניתוח הסטטיסטי.
להלן טבלה 1: מאפייני החולים והטיפולים (Per Protocol)
קיצורים – ;CT = chemotherapy ;3DCRT = 3-dimensional conformal radiation therapy
; HGB = haemoglobin; FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics
; PP = per protocol; IMRT = intensity modulated radiation therapy
RCHT = Radiochemotherapy + hyperthermotherapy; RCT = Radiochemotherapy.
P <05. נחשב משמעותי
להלן טבלה 2: מאפייני החולים והטיפולים intention to treat))
קיצורים – ;CT = chemotherapy; HGB = haemoglobin; FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics
RCHT = Radiochemotherapy + hyperthermotherapy; RCT = Radiochemotherapy.
P <05. נחשב משמעותי
אנליזות להישרדות בחולים עם סרטן צוואר הרחם
איור 2 (A ו-B) מציג עקומות קפלן-מאייר לניתוח לפי-פרוטוקול של הישרדות כוללת והישרדות ללא הישנות של שתי הקבוצות. שיעור ההישרדות הכוללת ל-5 שנים של המטופלים בקבוצת הרדיוכימותרפיה היה 72.3%, וזה שבקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה היה 81.9%; מבחן לוג-הדרגות הראה הבדל משמעותי (P = .040). ההישרדות ללא הישנות ל-5 שנים של המטופלים בקבוצת הרדיוכימותרפיה (82.7%) הייתה גרועה יותר מזו שבקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה(86.8%); עם זאת, ההבדל לא היה מובהק (P = .269). ניתוח רגרסיה חד-משתנים ורב-משתנים של קוקס עבור כל המשתנים על ההישרדות הכוללת בחולים עם סרטן צוואר הרחם ניתן בטבלה 3. בניתוח חד-משתני, שלב FIGO, אופן הטיפול, גודל הגידול, בלוטות לימפה חיוביות וההמוגלובין לפני הטיפול (g/L) היו הגורמים שהשפיעו על ההישרדות הכוללת בחולים עם סרטן צוואר הרחם, בעוד שניתוחים רב-משתנים הראו רק את שלב FIGO, שיטת הטיפול וגודל הגידול כגורמים המשפיעים על ההישרדות הכוללת. חולים עם שלב FIGO מתקדם, שיטת טיפול ברדיוכימותרפיה וגודל גידול גדול יותר הראו סיכון גבוה יותר באופן משמעותי למוות. איור 3 (A ו-B) מראה עקומות קפלן-מאייר לאנליזה של הכוונה לטיפול בהישרדות כוללת והישרדות ללא הישנות של שתי הקבוצות. שיעור ההישרדות הכוללת ל5 שנים של חולים בקבוצת הרדיוכימותרפיה היה 72.9%, וזה בקבוצת רדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה היה 81.1%; בדיקת לוג-הדרגות לא הראתה הבדל מובהק (P = .053). ההישרדות ללא הישנות ל-5 שנים של החולים בקבוצת הרדיוכימותרפיה (83.0%) הייתה גרועה מזו שבקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה (86.2%); עם זאת, ההבדל לא היה מובהק (P = .214). ניתוח רגרסיה חד-משתנים ורב-משתנים של קוקס עבור כל המשתנים על ההישרדות הכוללת בחולים עם סרטן צוואר הרחם מפורטים בטבלה 4 (כוונה לטיפול). שלב FIGO וגודל הגידול היו הגורמים המשפיעים על ההישרדות הכוללת הן בניתוח חד-משתני והן בניתוח רב-משתני. חולים עם שלב FIGO מתקדם וגודל גידול גדול יותר הראו סיכון גבוה יותר באופן משמעותי למוות. בניתוח חד-משתני, שיטת הטיפול ברדיוכימותרפיה לא הראתה סיכון גבוה יותר באופן משמעותי למוות (0.056); עם זאת, ניתוח רב-משתני הציג כי שיטות הטיפול הן הגורם המשפיע על ההישרדות הכוללת (0.043). חולים שקיבלו את שיטת הטיפול של רדיוכימותרפיה הדגימו סיכון גבוה יותר באופן משמעותי למוות.
להלן איור A2: הישרדות כוללת – (The 5-year overall survival for patients (P = .040))
להלן איור B2: הישרדות ללא הישנות מקומית (The 5-year local relapse free survival for patients (P = .269))
להלן טבלה 3: ניתוח חד-משתני ורב-משתני להישרדות כוללת בחולים עם קרצינומה של צוואר הרחם (per protocol)
קיצורים – HR = hazard ratio ;CT = chemotherapy ; PP = per protocol
; HGB = haemoglobin; FIGO = International Federation of Gynecology and Obstetrics
RCHT = Radiochemotherapy + hyperthermotherapy; RCT = Radiochemotherapy.
P <05. נחשב משמעותי
להלן טבלה 4: ניתוח חד-משתני ורב-משתני להישרדות כוללת בחולי קרצינומה של צוואר הרחם intention to treat))
אנליזה להישרדות בחולים עם סרטן צוואר הרחם ברבדים שונים
איור 2 (C ו-D) מציג עקומות קפלן-מאייר לניתוח לפי פרוטוקול של ההישרדות הכוללת בשתי קבוצות הטיפול בחולים עם FIGO שלב IIIA-IVB וגודל הגידול 4 ס"מ, בהתאמה. בחולים עם FIGO שלב IIIA-IVB, שיעורי ההישרדות הכוללת ל-5 שנים היו 72.6% ו-59.5% בקבוצות הרדיוכימותרפיה והיפרתרמיה בשילוב רדיוכימותרפיה, בהתאמה; עם זאת, מבחן לוג-הדרגות לא הראה הבדל משמעותי (P = .121). עבור ריבוד גודל הגידול, הישרדות של 5 שנים בקבוצת רדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה הייתה טובה יותר מזו שבקבוצת הרדיוכימותרפיה (76.9% לעומת 70.0%, בהתאמה), עם זאת, לא היה הבדל משמעותי (P = .261). איור 3 (C ו-D) מציג עקומות קפלן-מאייר לניתוח הכוונה לטיפול בהישרדות הכוללת של 2 קבוצות הטיפול בחולים עם FIGO שלב IIIA-IVB וגודל הגידול 4 ס"מ, בהתאמה. התוצאות היו דומות לניתוח לפי פרוטוקול, ללא הבדל משמעותי.
להלן איור C2: הישרדות כוללת – (The 5-year overall survival for patients with International Federation of Gynecology and Obstetrics stage IIIA-IVB disease (P = .121))
להלן איור D2: הישרדות כוללת – (The 5-year overall survival for patients with tumor size 4 cm (P = .261))
רעילות אקוטית ומאוחרת
רעילות אקוטית ומאוחרת לאחר הטיפול מסוכמת בטבלאות 5 ו-6. הרעילות לא הראתה הבדל משמעותי בין 2 קבוצות הטיפול. בנתונים לפי פרוטוקול, הרעילות במערכת העיכול ובמערכת גניטורינארית הייתה בעיקר דרגה 1 או 2. רק 3 מטופלים חוו בחילות בדרגה 3 בקבוצת רדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה, וחולה אחד בקבוצת רדיוכימותרפיה חווה הקאות בדרגה 3. מעט חולים בכל קבוצה סבלו מרעילות דם בדרגה 4. אף מטופל בקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה לא הראה תגובת שלפוחיות או סקלרוזיס של שומן הקשורה להיפרתרמיה. גם תופעות הלוואי המאוחרות והדרגות היו דומות בין שתי הקבוצות. 20 מטופלים (12%) ו-22 מטופלים (12.1%) סבלו מדימום רקטלי בדרגה 1 בקבוצות רדיוכימותרפיה והרדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה, בהתאמה. שלושה מטופלים (1.6%) בקבוצת רדיוכימותרפיה ואף אחד מהחולים בקבוצת רדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה לא סבלו מדימום רקטלי בדרגה 2. ל-19 מטופלים (11%) ו-18 מטופלים (9.9%) הייתה המטוריה בדרגה 1 בקבוצות רדיוכימותרפיה ורדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה, ו-2 מטופלים (1%) ומטופל אחד (0.5%) סבלו מהמטוריה בדרגה 2 בקבוצות רדיוכימותרפיה ורדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה, בהתאמה. לא הייתה המטוריה ודימום רקטלי בדרגה 3 ו-4 בקבוצת רדיוכימותרפיה או רדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה. בנתוני כוונה לטפל, התוצאות היו דומות לנתונים שלפי הפרוטוקול; הרעילות לא הראתה הבדל משמעותי בין 2 קבוצות הטיפול.
להלן טבלה 5: רעילות אקוטית ורעילות מאוחרת (per protocol)
להלן טבלה 6: רעילות אקוטית ורעילות מאוחרת intention to treat))
דיון
עבור חולים עם סרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם, טיפול בהקרנות בלבד היה הטיפול העיקרי לפני כ-2 עשורים. מאז 1999, 5 מחקרים קליניים אקראיים השוו את ההשפעה של הקרנות בלבד לזו עם רדיוכימותרפיה בו זמנית ודיווחו על תוצאות טיפול טובות יותר וירידה בסיכון למוות בחולים עם סרטן צוואר הרחם שטופלו בהקרנות ובכימותרפיה במקביל. רדיוכימותרפיה מקבילה המבוססת-ציספלטין הפכה לטיפול הסטנדרטי בסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם. לאחר מכן, 2 מטא-אנליזות אישרו את ההשפעה של רדיוכימותרפיה על סרטן צוואר הרחם; עם זאת, הם גם רמזו על ירידה בהשפעה היחסית של רדיוכימותרפיה על ההישרדות עם עלייה בשלב הגידול והזהירו מפני אקסטרפולציה של התוצאות לשלבים מתקדמים יותר. בחמשת המחקרים האקראיים, רוב החולים היו בשלב מוקדם יחסית (שלב FIGO II), ויתרה מכך, המטופלים לא נכללו בשל חשד או אישור של מעורבות גרורות בבלוטות הלימפה הפאראורטליות.
בשנת 2000, הניסוי של Dutch Deep Hyperthermia Group השווה בין הקרנות בלבד לבין טיפול קרינתי משולב עם היפרתרמיה לטיפול בסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם. הם הדגימו כי הוספת היפרתרמיה לטיפול בקרינה הוביל להישרדות טובה יותר בסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם עם FIGO שלב IIB לטרלי או לגבוה, עם הכפלה משוערת של ההישרדות הכוללת של 3 שנים מ-27% ל-51% ושליטה מקומית של 3 שנים מ-41% ל-61%. הישרדות ארוכת טווח נכללה גם בפרסומים שהגיעו אחרי, והתוצאות הראו כי השליטה המקומית נותרה טובה יותר בקבוצת ההקרנות בשילוב עם היפרתרמיה (37% לעומת 56%; P = .01) וההישרדות הייתה טובה יותר באופן מתמשך לאחר 12 שנים: 20% (הקרנות) ו37% (הקרנות בשילוב עם היפרתרמיה; P = .03). מאז והלאה, טיפול משולב בהקרנות והיפרתרמיה לסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם החלה להפוך לגישה הטיפולית הסטנדרטית לסרטן צוואר הרחם המקומי המתקדם במספר מוסדות הולנדיים להקרנות, אם כי רדיוכימותרפיה שניתנה במקביל הייתה המוסכמת ביותר עבור סרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם. לאחר מכן, מספר מחקרים הוקדשו להשפעות של הוספת היפרתרמיה לטיפול בסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם ומרביתם הראו תוצאות דומות לניסוי של Dutch Deep Hyperthermia Group שביצעו השוואה לרדיוכימותרפיה בו זמנית, שילוב של היפרתרמיה והקרנות היו טובים יותר לטיפול בסרטן צוואר הרחם מקומי מתקדם עם FIGO שלב IIB. שיעור החולים עם FIGO שלב IIB היה גדול יותר (70%, 90%, או 100%) בניסויים קליניים של הקרנות בשילוב עם היפרתרמיה מאשר אלה בניסויים הקליניים של רדיותרפיה וכימותרפיה (0.0%,47.7%, 30.4% ו-38.0%). רק ניסוי אחד לא הראה שום השפעה מועילה של הוספת היפרתרמיה לטיפול הקרינתי הסטנדרטי, אך ניסוי זה זכה לביקורת מצד מומחים מכיוון שטכניקת ההיפרתרמיה בה נעשה שימוש ונתוני התרמומטריה שהתקבלו היו קצרים במידה ניכרת. יתר על כן, טכניקות הטיפול בקרינה חיצונית וקרינה בברכיתרפיה לא היו סטנדרטיים במרכזים רב-לאומיים. ייתכן שהגורמים הללו הובילו לתוצאות השליליות.
מכיוון שהיפרתרמיה בשילוב עם טיפול בהקרנות הציגה יעילות טיפולית מועדפת לסרטן צוואר הרחם מתקדם יותר, האם השילוב של טרימודאליות יכול להוביל ליעילות טיפולית טובה עוד יותר לסרטן צוואר הרחם מתקדם? מחקרים מסוימים תרמו להבנת ההיתכנות והיעילות של שיטת טיפול משולשת בחולים עם סרטן צוואר הרחם. עם זאת, היו חסרים ניסויים בעלי מדגם גדול, אקראיים ומבוקרים. לפיכך, החוקרים ערכו את המחקר הקליני האקראי הנוכחי על מנת להעריך את היעילות והבטיחות של טיפול תלת-קומבינציה זה בהשוואה לרדיוכימותרפיה בלבד בהתבסס על 373 חולים עם סרטן צוואר הרחם.
בניסוי זה, שיעורי ההישרדות הכוללים במשך 5 שנים של 373 חולים היו 72.3% ו-81.9% עם רדיוכימותרפיה ורדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה, בהתאמה. שיעור ההישרדות היה גבוה יותר בקבוצת רדיוכימותרפיה בשילוב היפרתרמיה, ומבחן לוג-הדרגות הראה הבדל מובהק סטטיסטית (P = .040). אנליזה של חד-משתנים ורב-משתנים עבור ההישרדות כוללת הדגים גם כן הבדל משמעותי ( P = .043, P = .045, בהתאמה). ההישרדות ללא הישנות ל-5 שנים (86.8%) עם רדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה הייתה גם כן טובה יותר מזו עם רדיוכימותרפיה (82.7%); למרות זאת, ההבדל לא היה משמעותי. התוצאות של החוקרים מצביעות על כך שהוספת היפרתרמיה לרדיוכימותרפיה הסטנדרטית מניבה הישרדות כוללת טובה יותר בחולים עם סרטן צוואר הרחם בהתבסס על ניתוח לפי פרוטוקול. היתרון של היפרתרמיה בתוספת טיפול רדיוכימותרפיה בו זמנית צוין גם במספר מחקרים קליניים קודמים. בשנת 2005, Westermann ואח’. דיווחו על טיפול משולש בשיטת היפרתרמיה בשילוב עם הקרנות וכימותרפיה לחולים עם סרטן צוואר הרחם שלב IIB-IVA, וההישרדות ארוכת הטווח פורסמה לאחר מכן בשנת 2012. למרות שמחקר זה הראה שיפור בהישרדות הכוללת בקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה בהשוואה לרדיותרפיה הסטנדרטית בעבר, הייתה לו רק זרוע מחקר אחת וחסרה אקראיות, ובכך הפחית מאוד את היעילות והאמינות של המחקר.
בשנת 2016, Harima ואח’. חקרו את התגובה הקלינית וההישרדות של 101 חולים שטופלו ברדיוכימותרפיה מבוססת ציספלטין או רדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה. הם מצאו כי שיעורי ההישרדות הכוללת למשך 5 שנים, הישרדות ללא מחלה והישרדות ללא הישנות המחלה בקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה (77.8%, 70.8% ו-80.1%, בהתאמה) היו טובים יותר מאלה בקבוצת הרדיוכימותרפיה (64.8%, 60.6% ו-71.0%, בהתאמה), אך לא הראו הבדל מובהק סטטיסטית (P = .077, P = .073, P = .087, בהתאמה). Harima ואח’. ציינו כי הסיבה לכך שאין הבדל מובהק סטטיסטית עשויה להיות גודל המדגם הקטן. במחקר הנוכחי של החוקרים כלל 373 מטופלים, מספר גדול יותר של חולים מאשר במחקר של Harima, והדגים הישרדות כוללת טובה יותר באופן משמעותי בקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה שלהם.
בשנת 2018, Ohguri ואח’. המשיכו לחקור את ההשפעה של היפרתרמיה על רדיוכימותרפיה סטנדרטית בהתבסס על אותה קבוצה של 101 מטופלים עם סרטן צוואר הרחם ששימשה במחקר של Harima. הם מצאו כי הגורם החשוב ביותר המשפיע על היפרתרמיה עם רדיוכימותרפיה היה המינון התרמי. שיעורי ההישרדות ללא מחלה, הישרדות ללא הישנות ושיעור התגובה המלאה בעבור חולים עם CEM43T90 גבוה יותר (≥ דקה אחת) ברדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה היו טובים יותר באופן משמעותי מאלה עם רדיוכימותרפיה בלבד (P = .036, P = .036, ו- P = .048, בהתאמה). נראה היה שלהיפרתרמיה עם מינון תרמי גבוה הייתה הישרדות טובה יותר. עם זאת, הטמפרטורה נשמרה על 40.5 מעלות צלזיוס ± מעלת צלזיוס 1 בקבוצת הרדיוכימותרפיה בשילוב עם היפרתרמיה עדיין רכשה את היתרון של היפרתרמיה במחקר הנוכחי של החוקרים. לפיכך, האם המינון התרמי עשה את ההבדל עבור ההשפעה של היפרתרמיה בחולים עם סרטן צוואר הרחם צריך להמשיך ולהיחקר עוד יותר.
מחקר אחד מצא כי חולים עם גידולים בשלב מתקדם או גידול בגודל גדול עשויים להפיק תועלת רבה יותר מהשילוב של היפרתרמיה והקרנות מאשר מרדיוכימותרפיה. למרות זאת, ההישרדות הכוללת לא הראתה הבדלים סטטיסטיים בין 2 קבוצות הטיפול בתת-קבוצה של החולים עם שלב FIGO מתקדם יותר(FIGO stage IIIA-IVB, P = .121) או גודל גידול גדול (גודל גידול ≥ 4 ס"מ, P = .261) במחקר הנוכחי של החוקרים.
בנוסף, היו מספר דיווחים בנוגע לרעילות של היפרתרמיה, אך לא נצפה הבדל מובהק ברעילות האקוטית או המאוחרת בין הקבוצות עם היפרתרמיה והקבוצות ללא היפרתרמיה. אותן תוצאות נמצאו גם בניסוי הנוכחי של החוקרים, הרעילות בין שתי הקבוצות הייתה דומה, ללא הבדל משמעותי. רוב החולים חוו רעילות קלה, וסיבוכים חמורים נצפו רק לעתים רחוקות.
המחקר הנוכחי של החוקרים בחן בנוסף, גורמים פרוגנוסטיים אחרים המשפיעים על ההישרדות הכוללת בסרטן צוואר הרחם. מחקרים קודמים דיווחו על מספר גורמים פרוגנוסטיים. השלב הקליני, הסוג ההיסטולוגי, רמות ההמוגלובין והתפשטות לבלוטות הלימפה אושרו כמנבאים את הפרוגנוזה של סרטן צוואר הרחם. בהתבסס על נתוני הניסוי הנוכחי של החוקרים, שלב FIGO וגודל הגידול היו במתאם עם ההישרדות הכוללת של חולים עם סרטן צוואר הרחם באנליזת חד-משתנים ורב-משתנים (P < .001; P = .001 P < .001, P = .024 בהתאמה). עם זאת, גורמים פרוגנוסטיים אחרים, כגון בלוטות הלימפה חיוביות ורמות המוגלובין, לא היו במתאם באופן משמעותי עם הפרוגנוזה.
מסקנות
הוספת היפרתרמיה לרדיוכימותרפיה סטנדרטית הניבה הישרדות טובה יותר בחולים עם סרטן צוואר הרחם בהתבסס על ניתוח לפי פרוטוקול במקום ניתוח כוונה לטיפול. למרות שניתוח כוונה לטפל (ניתוח הישרדות-survival analysis) לא היה שונה באופן משמעותי (P = .053), הייתה נטייה להישרדות משופרת (ניתוח רגרסיה רב-משתני של קוקס הראה הבדל משמעותי: P = .043). רעילות אקוטית ומאוחרת היו דומות בין שתי הקבוצות. שלב קליני מתקדם וגודל גידול גדול יותר היו גורמים פרוגנוסטיים בלי תלויים שניבאו הישרדות גרועה יחסית. לכן, היפרתרמיה תהיה אחד הטיפולים הנוספים היעילים ביותר.
