טיפול בתרמו-כימורדיותרפיה משפר חמצון בסרטן שד מתקדם מקומי

מחקר זה הראה קשר פרדוקסלי בין מינון תרמי לתגובת הטיפול. נראה כי חולים המקבלים מינונים תרמיים נמוכים יותר נוטים להגיב טוב יותר לטיפול מאשר חולים עם מינונים גבוהים יותר (איור 1 ו2). על בסיס נתוני החוקרים המדגימים כי חמצון מחודש של גידולים תלויי טמפרטורה (איור 3,B) ויחסי מינון-תגובה תרמיים (איור 1), החוקרים מאמינים שהקשר התרמי בין מינון לתגובה שנצפה בניסויים עם מינונים תרמיים גבוהים יותר קשור להשפעות ההיפרתרמיה על ציטוטוקסיות ישירה של הגידול ותיקון נזקי DNA, בעוד שאפקט החמצון המחודש הוא אופן האינטראקציה השולט בטווח המינונים של קבוצה זו.

במערך נתונים מוגבל זה, חשוב להכיר בכך שניתן רק ליצור השערות למחקר נוסף, משום שהיכולת לזהות הבדלים אמיתיים בין הקבוצות מוגבל. בהתחשב בזהירות זו, החוקרים משערים כי הקשר הפרדוקסלי בין מינון תרמי לבין התגובה לטיפול, נובע מחמצון מחודש של הגידול התלוי בטמפרטורה. החוקרים מציעים כי חמצון מחודש וכתוצאה מכך שיפור התגובה הקלינית עלולים לעקוב אחר עקומת פעמון ביחס למינון תרמי. במילים אחרות, השיפור המרבי בחמצון הגידול ובתגובת הטיפול יכול להיות מושג רק בטווח אופטימלי של מינונים תרמיים.

התגובות טובות יותר כאשר הגידולים מחומצנים היטב, או לפני הטיפול או אם הpO2 עולה 24 שעות לאחר הטיפול הראשון בחום. היתרונות של היפרתרמיה במסגרת הקלינית (מלבד ההשפעות הציטוטוקסיות והרדיוסנסיטיזציה שלה) עשויים לנבוע משיפורים בחמצון, כפי שהודגם קודם לכן בסדרה של בני אדם חולי סרקומה. תוצאות ממספר מחקרים בגידולי מכרסמים ושתלים של גידולים אנושיים תומכות ברעיון ששיפור כללי בחמצון הגידול יכול לנבוע ממינונים תרמיים נמוכים יותר, בעוד שבמינונים תרמיים גבוהים יותר חמצון הגידול פוחת. תוצאות אלה נבחנו על ידי Song ואח’. היפרתרמיה משפרת את חמצון הגידול הן בסרקומות של רקמות רכות אצל כלבים והן בסרקומות של רקמות רכות אצל בני-אדם. המחקר הנוכחי מדגים כי ניתן להשיג שיפור בחמצון הגידול לאחר טיפול בהיפרתרמיה גם בסרטן שד מקומי מתקדם. עם זאת, התוצאות הנוכחיות מצביעות גם כן על כך שחמצון מחודש של הגידול פוחת עם מינונים תרמיים גבוהים יותר (איור 3B), והכישלון בחמצון מחודש קשור לתוצאות טיפול רעות יותר. תוצאה זו מצביעה בבירור על כך שיעילות ההיפרתרמיה במסגרת זו נובעת מיכולתה לחמצן מחדש גידולים.

מכיוון שחמצון מחודש מתרחש במינונים תרמיים נמוכים יותר, יש לבצע הערכה מחודשת של המטרות התרמיות להיפרתרמיה. עניין זה יכול להיות בעל חשיבות גם אם היפרתרמיה משולבת עם כימותרפיה בשל פעילות תלוית-חמצן של חלק מהחומרים הכימותרפיים. במחקרים בבעלי חיים הודגם כי שיפור בחמצון הגידול מגביר את הרג תאי הגידול באמצעות ציקלופוספאמיד (cyclophosphamide), 1,3 bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea, אדריאמיצין (Adriamycin) וTaxol. יחס המינון התרמי האיזו-אפקטיבי עבור תרמו-כימורדיותרפיה עשוי להיות שונה מזה של תרמו-רדיותרפיה.

מהלך הזמן של שיפורים הנגרמים על ידי היפרתרמיה בחמצון הגידול חשוב לטיפול המשולב בכימותרפיה/הקרנות/היפרתרמיה. Horsman וOvergaard דיווחו כי השיפורים בחמצון הגידול כתוצאה מהיפרתרמיה קלה בקרצינומה של השד בעכבר C3H היו זמניות. התוצאות שלהם הציעו כי כל עלייה בציטוטוקסיות הקרינה אשר נובעת מהחמצון המשופר התרחשה רק אם הקרינה ניתנה בו זמנית או זמן קצר לאחר היפרתרמיה. לעומת זאת, תוצאות ממחקרי סרקומה של כלבים ובני אדם מצביעות על כך ששיפורים בחמצון נמשכים עד 24 שעות לאחר היפרתרמיה. ממצאים דומים דווחו על ידי Iwata ואח’. וShakil ואח'. בשני המחקרים השיפור בחמצון הגידול נמשך לפרקי זמן של עד 24 שעות לאחר שעה אחת של טיפול בהיפרתרמיה בטמפרטורה של 41.5 מעלות צלזיוס. כמו כן, שיפור מתמיד בחמצון נצפה הן בסרקומה אנושית והן בחולות סרטן השד 24 שעות לאחר היפרתרמיה. המחקר הנוכחי מאשר כי השפעות החמצון המחודש על גידולים אנושיים הנגרמות על ידי היפרתרמיה יכולות להימשך לפחות 24 שעות.

המנגנון של חמצון המושרה על ידי היפרתרמיה יוחס בתחילה לשינויים הנגרמים על ידי היפרתרמיה בזרימת הדם של הגידול. על סמך מודלים של הובלת חמצן מוצע כי ייתכן שתידרש עלייה של לפחות פי 5-10 בהזרמת הגידול כדי להשיג את רמת השיפור בחמצון הגידול שנצפתה במחקרי סרקומה בקרב כלבים. לכן, סביר להניח כי חמצון מוגבר של הגידול מושפע גם כן מהשפעות החום על צריכת החמצן ורמות ה-ATP. צריכת חמצן וסינתזת ATP במיטוכונדריה הם תהליכים מוצמדים. בגלל הרגישות התרמית המובהקת של תהליך שרשרת הנשימה התאית במיטוכונדריה, צריכת החמצן לאחר היפרתרמיה יורדת. שיפור בחמצון הגידול הוא ככל הנראה תוצאה של שני התהליכים, הירידה בצריכת החמצן ועלייה בזרימת הדם של הגידול.

ייתכן גם כי כימותרפיה תורמת לחמצון מחודש לטווח ארוך. Milas ואח'. הציגו כי חמצון מחודש מתרחש ב MCA-4 murine קרצינומה של השד (mammary carcinoma) 24 שעות לאחר טיפול Taxol. ערכי pO2 חציוניים עלו מ-6.2 מ"מ כספית בגידולים לא מטופלים ל-10.0 מ"מ כספית בגידולים שטופלו. החוקרים הציעו כי שיפור תגובת הגידול להקרנות על ידי Taxol מתווך על ידי חמצון מחודש של תאי גידול היפוקסיים. עם זאת, במחקר הנוכחי כל תרומה של Taxol ו/או הקרנות על חמצון מחודש של הגידול נלקחה בחשבון במדידות pO2 לפני הטיפול בהיפרתרמיה. לכן, שינויים בערכי pO2 במחקר זה הושפעו בעיקר מהיפרתרמיה.

לסיכום, ממצאים קודמים יותר של חוקרים אלה, התייחסו לקשר בין חמצון הגידול למינון תרמי, ותוצאות מחקר זה מצביעים על כך שהשינויים בחמצון הגידול תלויים בטמפרטורה וכי קשר זה עשוי להשפיע על תוצאות הטיפול. כמו כן, סביר להניח כי במינונים תרמיים נמוכים יותר (אשר ניתנים להשגה בקלות בקליניקה) חמצון מחודש של הגידול רלוונטי יותר לתגובת הגידול מאשר האפקט הציטוטוקסי עצמו. זהו יכול להיות חשוב במיוחד עבור פרוטוקולים תרמו-כימורדיותרפיה (thermochemoradiotherapy) הכוללים חומרים כימותרפיים אשר פעילותם ידועה בהיותה תלוית חמצן. עם זאת, בהתחשב במגבלות בשל המספר הקטן של חולים במחקר זה, חשוב לערוך מחקרים קליניים נוספים שבהם נמדדים פרמטרים של מינון תרמי וחמצון כדי לקבוע בצורה מדויקת יותר את הקשר התרמי בין מינון-חמצון-תגובה. לכן, מחקר ראשוני זה עשוי לסייע בביסוס הטווח של המינון התרמי האופטימלי לשילוב היפרתרמיה עם הקרנות וכימותרפיה. יתר על כן, משטר זה הביא לשיעור גבוה של תגובה פתולוגית מלאה (23%), דומה באופן חיובי לסדרות אחרות של חולות שד מקומי מתקדם.

זהו המחקר הראשון בבני אדם החולים בסרטן השד, שמראה כי שינויים בחמצון הגידול תלויים בטמפרטורה וכי השיפור בחמצון עשוי להיות קשור לתוצאות הטיפול ולתגובה הפתולוגית. במחקרים עתידיים, החוקרים מקווים לעשות קורלציה בין חמצון הגידול עם מדידות לא פולשניות אחרות של פיזיולוגיה של הגידול באמצעות תהודה מגנטית ספקטרוסקופית (magnetic resonance spectroscopy). באופן אידיאלי, זה יהיה יחד עם תרמומטריה לא פולשנית מבוססת תהודה מגנטית כדי לקבוע את הייצוג התלת-ממדי המלא של המינון התרמי, אשר עשוי להיות מתואם במדויק עם השינויים בפיזיולוגיה של הגידול והתגובה הקלינית שלאחר מכן.