The clinical benefit of hyperthermia in pancreatic cancer: a systematic review
International journal of hyperthermia 34.7 (2018): 969-979
Astrid van der Horst, Eva Versteijne, Marc G. H. Besselink, Joost G. Daams, Esther B. Bulle, Maarten F. Bijlsma, Johanna W. Wilmink, Otto M. van Delden, Jeanin E. van Hooft, Nicolaas A. P. Franken, Hanneke W. M. van Laarhoven, Johannes Crezee & Geertjan van Tienhoven
תקציר
מטרת המאמר – בסרטן הלבלב, שהוא עמיד לטיפול בשל המיקרו-סביבה ההיפוקסית שלו, היפרתרמיה עשויה לשפר את ההשפעה של טיפול ברדיו-כימותרפיה. מטרת סקירה שיטתית זו היא לחקור את תוקף ההשערה כי היפרתרמיה המתווספת להקרנות ו/או כימותרפיה משפרת את תוצאות הטיפול בחולי סרטן הלבלב.
שיטות וחומרים: החוקרים ביצעו חיפוש ב-MEDLINE וב-Embase, בתוספת חיפוש ידני, של מחקרים קליניים המערבים היפרתרמיה בחולי סרטן הלבלב. איכות המחקרים הוערכה באמצעות Oxford Centre for Evidence-Based Medicine levels of evidence. התוצאה העיקרית הייתה יעילות הטיפול; החוקרים חישבו את שיעור התגובה הכולל ואת האומדן המשוקלל של ההישרדות הכוללת החציונית של האוכלוסייה (MP) והשוו אותם בין קבוצות ההיפרתרמיה והעוקבה.
תוצאות – בסך הכל נכללו 14 מחקרים, מתוכם 395 חולים עם סרטן לבלב מקומי מתקדם ו/או גרורתי, מתוכם 248 קיבלו היפרתרמיה. החולים טופלו בהיפרתרמיה אזורית (n =189), תוך-ניתוחית (n=39) או היפרתרמיה כלל-גופית (n = 20), בשילוב עם כימותרפיה, הקרנות או שניהם. איכות המחקרים הייתה נמוכה, עם רמת ראיות 3 (חמישה מחקרים) ו-4. ששת המחקרים שכללו קבוצת ביקורת הראו שיעור ההישרדות הכוללת החציונית של האוכלוסייה ארוך יותר בקבוצות ההיפרתרמיה מאשר בקבוצות הביקורת (11.7 לעומת 5.6 חודשים). שיעור התגובה הכללי, שדווח בשלושה מחקרים עם קבוצת ביקורת, היה טוב יותר גם עבור קבוצות היפרתרמיה (43.9% לעומת 35.3%).
מסקנות – היפרתרמיה, כאשר מוסיפים אותה לכימותרפיה ו/או הקרנות, עשויה להשפיע לטובה על תוצאות הטיפול בחולים עם סרטן הלבלב. עם זאת, איכות המחקרים שנסקרו הייתה מוגבלת ויש צורך בניסויים אקראיים מבוקרים עתידיים כדי לבסס יעילות.
מבוא
הפרוגנוזה של סרטן הלבלב גרועה מאוד ובקושי השתפרה בשני העשורים האחרונים, עם הישרדות כוללת של 5 שנים של פחות מ -10%. עבור סרטן לבלב גבולי (Borderline Resectable) הניתן לכריתה, הטיפול הסטנדרטי הוא לפרוטומיה חוקרת, עם כריתה וכימותרפיה אדג'ובנטית כאשר הכריתה הושלמה. ההשפעה של כימורדיותרפיה ניאו-אדג'ובנטית נמצאת תחת בחינה; ההשפעה החיובית המוצעת שלה על ההישרדות הכוללת נבחנה בשני ניסויים אקראיים שהסתיימו בטרם עת, כמו גם בניסוי רב-מרכזי אקראי אחד שהושלם לאחרונה. עם זאת, הרוב המכריע של החולים מתייצגים עם סרטן לבלב מקומי מתקדם או גרורתי. כמו כן, רוב החולים מפתחים הישנות של המחלה לאחר הניתוח. עבור שתי הקבוצות, כימותרפיה היא הטיפול המועדף.
בעוד שכימותרפיה ו/או הקרנות מוצלחים בסוגי גידולים רבים, סרטן הלבלב נותר עמיד למדי לטיפולים קונבנציונליים אלה. עמידות זו נובעת במידה רבה מהצטברות גדושה וצפופה של תאים שאינם סרטניים המכונה סטרומה, אשר חוסמת את הוסקולריזציה ואת אספקת הכימותרפיה. בנוסף, היא מעכבת את אספקת החמצן, מה שגורם להיפוקסיה. מיקרו-סביבה היפוקסית שכזו מפחיתה את הרגישות לכימותרפיה ולקרינה ומשפיעה לרעה על הפרוגנוזה.
כדי לשפר את התוצאה, גישות חדשות נחקרות. עבור חולים בעלי התאמה קלינית עם סרטן לבלב מקומי מתקדם (LAPC) או גרורתי, המשטר הרב-תרופתי FOLFIRINOX (כלומר leucovorin, fluorouracil, irinotecan וoxaliplatin) הראה תוצאות מבטיחות. השילוב של גמציטאבין (gemcitabine) ונאב-פקליטקסל (nab-paclitaxel) הראה הישרדות משופרת בהשוואה לטיפול מונותרפיה של גמציטבין בחולים עם סרטן לבלב גרורתי. עבור מחלות מקומיות, דווחו תוצאות מעודדות של טיפול סטריאוטקטי לגוף בקרינה (Stereotactic body radiation therapy -SBRT), אבלציה בגלי-רדיו (RFA-radiofrequency ablation) ואלקטרופורציה בלתי הפיכה (IRE- irreversible electroporation), אם כי עדיין חסרות עדויות מניסויים אקראיים. עם זאת, הטיפולים הנ"ל הם לעתים קרובות תובעניים על המטופל, בעלי שיעורי רעילות גבוהים, או עדיין חסרים ראיות ליעילות. לכן, פיתוח אפשרויות טיפול שעשויות להפחית באופן ישיר את העמידות לטיפולים הקונבנציונליים, היא גישה אטרקטיבית, למשל, על ידי נטרול ההשפעה השלילית של סטרומת הגידול.
היפרתרמיה קלה (Mild hyperthermia), כלומר, העלאת הטמפרטורה של הגידול לכ-40-44 מעלות צלזיוס, בדרך כלל למשך שעה אחת, פועלת כסנסטיזטור להקרנות וכימותרפיה. בטווח טמפרטורות זאת, אספקה ופיזור משופר של התרופות לגידול משפרים את ההשפעה של כימותרפיה. עם שיפור בזרימת דם, ההיפוקסיה מופחתת, אשר משפרת עוד יותר את השפעות הקרינה על-ידי ייצור מוגבר של רדיקלים של חמצן. בנוסף, היפרתרמיה מעכבת את מנגנוני תיקון ה-DNA, ובכך משפרת את הרג תאי הגידול.
היעילות של היפרתרמיה, בשילוב עם הקרנות, כימותרפיה או כימורדיותרפיה, הודגמה עבור מספר סוגי גידולים. עבור סרטן הלבלב, היעילות של היפרתרמיה תוקפה במסגרת הקדם-קלינית. לדוגמה, בשתלים תת עוריים (subcutaneous xenografts) של סרטן הלבלב בחולדות ובעכברים, השילוב של גמציטאבין והיפרתרמיה היה יעיל יותר מאשר גמציטאבין או היפרתרמיה בלבד. עבור חולי סרטן הלבלב, לעומת זאת, הנתונים מוגבלים.
מטרת סקירה שיטתית זו היא לחקור את הספרות על השפעת היפרתרמיה בשילוב עם הקרנות ו/או כימותרפיה לסרטן הלבלב. החוקרים שואפים לבחון את תקפותה של ההשערה כי הוספת היפרתרמיה כסנסטיזטור להקרנות ו/או כימותרפיה לסרטן לבלב מקומי מתקדם וגרורתי משפר את ההישרדות הכוללת.
שיטות
ביצוע סקירה שיטתית זו התבסס על ההנחיות הסטנדרטיות שלPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). הסקירה נרשמה ב-PROSPERO, the international prospective register of systematic reviews (מספר רישום CRD42017073851).
אסטרטגיית חיפוש –
נערך חיפוש באופן שיטתי ב-MEDLINE ו- Embase מההתחלה באמצעות ממשק Ovid. מושגי המפתח היו "היפרתרמיה" (hyperthermia) ו"סרטן הלבלב" (pancreatic cancer). עבור כל מושג, מילים נרדפות מתאימות ומונחים מבוקרים זוהו על ידי חיפוש scoping. לחיפוש השיטתי נוסף חיפוש ידני (איור 1). ראה נספח א' לתצוגה מפורטת של אסטרטגיות החיפוש השיטתיות של Ovid.
להלן איור 1: דיאגרמת PRISMA. OS: הישרדות כוללת; שפות אחרות = סינית, יפנית או רוסית; a מתאר את אותו מחקר כמו המחקר הכלול. b העוקבה חופפת במידה רבה את העוקבה במחקר שנכלל.
בחירה
בחירת המאמרים בוצעה באופן עצמאי על ידי שני סוקרים (EV ו-AVDH) באמצעות Rayyan, יישום אינטרנט לסינון מאמרים מזוהים. במקרה של אי התאמות, הושגה הסכמה בדיון עם אדם שלישי (JC). הבחירה הראשונה התבססה על כותרת ותקציר; הבחירה השנייה התבססה על הטקסט המלא של המאמרים.
קריטריונים להכללה –
המאמרים נכללו על פי הקריטריונים הבאים: סרטן הלבלב; מחקר שנערך בבני אדם; מספר החולים >1; שלב המחלה מתואר; טיפול היפרתרמיה מנותב לטמפרטורה בטווח 40-45 מעלות צלזיוס בשילוב עם הקרנות ו/או כימותרפיה; משטר הטיפול מתואר (סוג ומינון של הכימותרפיה; מינון הקרינה; סוג, טמפרטורה ומשך הזמן של היפרתרמיה); תוצאות הטיפול בהיפרתרמיה המתוארות במונחים של הישרדות כוללת (OS-overall survival) ו/או תגובת גידול(tumour response); טקסט בשפה האנגלית, הגרמנית, הצרפתית או ההולנדית.
קריטריונים לאי-הכללה –
מחקרים שכללו כימותרפיה היפרתרמית תוך-צפקית (HIPEC hyperthermic intraperitoneal chemotherapy) ואבלציה תרמית (thermal ablation) לא נכללו. מחקרים שכללו חולים עם מגוון של קרצינומות נכללו רק כאשר הם דיווחו בנפרד על תת-קבוצה של חולי סרטן הלבלב. מחקרים ללא קבוצת ביקורת לא נכללו כאשר משטר הטיפול היה שונה ממה שניתן בדרך כלל (למשל, שילובים של תרכובות שאינן בשימוש קליני כיום). מאחר שמחקרים המיישמים היפרתרמיה בסרטן הלבלב היו ככל הנראה נדירים, לא נדרשה רמה מסוימת של ראיות להכללה.
חילוץ וניתוח נתונים –
עבור המחקרים שנבחרו, החוקרים העריכו את סוג המחקר, את קבוצות המטופלים, את הטיפולים, את יעילות הטיפול ואת הרעילות המדווחת. לכן, הנתונים הבאים הופקו מהמאמרים (עבור קבוצת המחקר, ובמידת הצורך, גם עבור קבוצת הביקורת): מאפייני המחקר; מספר החולים; הגיל החציוני; שלב הגידול; סוג הגידול ואישור היסטולוגי; טיפולים קודמים; פרוטוקול טיפול (משטר טיפול בהיפרתרמיה, משלים לכימותרפיה ו/או משטר טיפול בהקרנות); סוג של ההיפרתרמיה; סוג מדידת הטמפרטורה; פרוטוקול טיפול של קבוצת ביקורת, כאשר זמין; תגובת הגידול; הישרדות כוללת; תופעות לוואי שדווחו, דירוג ≥3. כאשר לא צוינה ההישרדות החציונית הכוללת, אך סופקה עקומת הישרדות קפלן-מאייר, הישרדות החציונית הכוללת הושגה מאותה העקומה על ידי קביעת הזמן על ציר ה-x בשיעור הישרדות של 50%.
הערכת איכות המחקר והסיכון להערכת הטיה
איכות המחקרים הכלולים לגבי יתרונות הטיפול בהיפרתרמיה הוערכה על פי רמות הראיות שלOxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM) משנת 2011.
בנוסף, החוקרים העריכו את הסיכון להטיה על סמך הקריטריונים הבאים: הנוכחות של קבוצת ביקורת, אקראיות ההקצאה, השוואה של פרמטרים פרוגנוסטיים (גיל, שלב וכו') ומעקב, דיווח סלקטיבי והפרכה לפי אינדיקציה.
מאפייני המטופלים ומשטרי הטיפול
כדי לקבל תובנה לגבי קבוצות המטופלים שנכללו במחקרים, החוקרים ארגנו בטבלה את הגיל החציוני של החולים וכן את שלב הגידול. עבור האחרון, החוקרים הבדילו בין מחלה מקומית מתקדמת (2012 AJCC שלב 3) לבין מחלה גרורתית (שלב 4). ההגדרה של דירוג ה-AJCC השתנתה עם השנים. לכן, במידת הצורך והאפשרות, החוקרים דיווח על שלב הגידול בהתאם להנחיות AJCC הנוכחיות.
רוב סוגי סרטן הלבלב הם אדנוקרצינומה דוקטלית (pancreatic ductal adenocarcinomas PDACs). עם זאת, אישור על-ידי היסטולוגיה לא תמיד התקבל. עבור כל מחקר, החוקרים העריכו את מספר החולים באדנוקרצינומה דוקטלית (PDAC) והאם התקבל אישור היסטולוגי ו/או ציטולוגי. מכיוון שהטיפולים עשויים להיות שונים בין המחקרים, החוקרים הציגו את הטיפולים כמו גם טיפולים שקיבלו בעבר.
מדידות טמפרטורה
בהיפרתרמיה, המינון התרמי והטמפרטורה המתקבלת בגידול הם חיוניים. בעוד רדיוסנסיטיזציה באמצעות פרפוזיה מוגברת וחמצון מחודש (reoxygenation) ניתן לראות כבר ב-39 מעלות צלזיוס, ההשפעה עולה באופן משמעותי עם עליית הטמפרטורה עם רדיוסנסיטיזציה ישירה יותר לאור עיכוב של מנגנוני התיקון של נזק ה-DNA. כמו כן, הסנסטיזציה לכימותרפיה מתחילה בטמפרטורות יחסית נמוכות בעבור תרכובות כימותרפיות רבות, כולל תרופות אשר נמצאות בשימוש לעתים קרובות בסרטן הלבלב, כגון גמציטאבין (gemcitabine) פלואורואורציל (fluorouracil). עבור תרופות אחרות, נראה כי ההשפעה היא בעלת אפקט אדיטיבי ויעילה רק בטמפרטורות גבוהות יותר.
הטרוגניות של הרקמות, פרפוזיה ונוכחות של כלי-דם (גדולים), יכולים להשפיע מאוד על הטמפרטורות המקומיות. לכן, זה חשוב ביותר שהטמפרטורה תהיה מנוטרת כראוי, רצוי בנפח היעד. למרות זאת, בעבור סרטן הלבלב מדידות תוך-הגידול (Intratumoral) לעתים קרובות לא מבוצעות, בשל הסיכונים הקשורים במדידות פולשניות כגון אלו.
כאן, החוקרים בחנו האם וכיצד נמדדה הטמפרטורה והאם מדידות אלה נעשו בתוך-הגידול (Intratumoral). יתר על כן, החוקרים קבעו לפי מחקר את הטמפרטורה המיועדת וכן את טווח הטמפרטורה או הטמפרטורה שהושגה.
יעילות היפרתרמיה
כדי לחקור את היעילות של היפרתרמיה כטיפול משלים (אדג'ובנטי) בחולי סרטן הלבלב, החוקרים ביצעו אנליזה לקצב התגובה, שדווח כתגובה מלאה (CR), תגובה חלקית (PR), מחלה יציבה (SD) ומחלה מתקדמת (PD). מתוך כך, חישבו החוקרים, את שיעור התגובה הכוללת על פני המחקרים כ- (CR + PR)/n, עם n המספר המשולב הכולל של המטופלים באותם מחקרים.
בנוסף, החוקרים בחנו את שיעור ההישרדות החציוני. לא ניתן להשיג הערכות מאוחדות בלתי מוטות של זמני הישרדות חציוניים על ידי ממוצע משוקלל פשוט של חציונים; לכן, החוקרים חישבו את mp, אומדן משוקלל של ההישרדות החציונית הכוללת של האוכלוסייה, באמצעות:
עם mi כשיעור ההישרדות החציוני של אוכלוסיית המחקר i,k מספר המחקרים שנכללו, ו- ni/N פונקציית המשקל עם ni מספר המטופלים במחקרi וN המספר הכולל של המטופלים במחקרים 1–k. עבור המחקרים שכללו קבוצת ביקורת, החוקרים חישבו mp עבור קבוצות ההיפרתרמיה ועבור קבוצות הביקורת. בנוסף, הם חישבו mp עבור קבוצות ההיפרתרמיה על פני כל המחקרים.
רעילות היפרתרמיה
החוקרים בדקו האם רעילות דווחה, בהתאם להנחיות שנקבעו והאם רעילות הקשורה להיפרתרמיה דווחה בנפרד. עבור כל מחקר, החוקרים רשמו את הרעילות המדווחת ≥ דרגה 3.
תוצאות
חיפוש ספרות –
בסך הכל זוהו 1293 מאמרים שעשויים להיות מתאימים. לאחר הסלקציה הראשונה והשנייה (איור 1), נכללו 14 מחקרים. שתי קבוצות מטופלים תוארו כל אחת בשני מאמרים; עבור אלה החוקרים לא כללו את העתיקים ביותר וכללו את האחרונים. בהתבסס על מאפייני המטופלים המדווחים, היה מובן שאין חפיפה של קבוצת מטופלים זו עם קבוצת המטופלים במקורות. מאמר אחד נכתב בגרמנית; כל האחרים נכתבו באנגלית.
14 המחקרים שנכללו, שילבו כ-395 חולי סרטן הלבלב, שמתוכם 248 קיבלו היפרתרמיה (טבלה 1). שישה מתוך 14 מחקרים השתמשו באוכלוסיית ביקורת, שאפשרה השוואה בין טיפולים עם וללא היפרתרמיה. בשני מחקרים נכללו חולים עם מגוון קרצינומות, אך נתונים בעבור חולי הלבלב דווחו בנפרד.
להלן טבלה 1: מאפייני המטופלים. מספר החולים, הגיל החציוני, שלב המחלה בכל מחקר, חלק מהאדנוקרצינומות והאם אישור ההיסטולוגיה הושג
איכות המחקר והסיכון להטיה –
אף אחד מהמחקרים לא היה ניסויים אקראיים ומבוקרים; שמונה היו מחקרים רטרוספקטיביים. בשישה מחקרים הייתה קבוצת ביקורת; באחד המחקרים האלה, קבוצת הביקורת הייתה קבוצה של חולים שטופלו עשר שנים קודם לכן. לפיכך, רמת הראיות של OCEBM הייתה רמה 3 עבור חמישה מחקרים ורמה 4 עבור כל האחרים. סיכוני ההטיה מתוארים בטבלה משלימה S1.
להלן טבלה 1S: רמת הראיות והסיכון להערכת הטיה; אינדיקציה לאמינות המחקרים הכלולים.
דיון
זוהי הסקירה השיטתית הראשונה הבוחנת את התועלת הפוטנציאלית של היפרתרמיה המתווספת להקרנות ו/או כימותרפיה בחולי סרטן הלבלב. בסקירה זו, שבה נכללו 14 מחקרים, החוקרים מצאו כי בעבור היפרתרמיה בשילוב עם כימורדיותרפיה הישרדות חציונית כוללת של 6-18.6 חודשים ושיעור משולב תגובה כוללת של 31.3%. התוצאות היו שיטתיות, והציגו הישרדות חציונית כוללת ארוכה יותר עבור הקבוצות שטופלו בהיפרתרמיה בהשוואה לקבוצות הביקורת המקבילות. כמו כן התגובה, שדווחה עבור שלושה מהמחקרים שכללו קבוצת ביקורת, הייתה טובה יותר עם הוספת היפרתרמיה. תוצאות אלה מצביעות על כך שהיפרתרמיה, כאשר מוסיפים אותה לכימותרפיה ו/או הקרנות, עשויה להשפיע באופן חיובי על התגובה ועל ההישרדות הכללית של חולים עם סרטן הלבלב. עם זאת, איכות המחקרים הייתה מוגבלת ואף אחד מהמחקרים לא היה אקראי. כתוצאה מכך, החוקרים לא ביצעו מטא-אנליזה מלאה של הנתונים.
ניתן להשתמש בהיפרתרמיה בבטחה, שכן הרעילות המדווחת הייתה מוגבלת, ללא רעילות מדרגה 5 ורק מקרה אחד של כוויה מדרגה 3 הקשורה להיפרתרמיה.
מלבד התועלת האפשרית בתגובה ובהישרדות הכללית, תוספת של היפרתרמיה עשויה גם לתרום לאיכות חיים טובה יותר (QoL). מחקר ביקורת אחד כלל מדידות איכות חיים (QoL) והדגים כי מטופלים שקיבלו היפרתרמיה הציגו שיפור גדול יותר באופן משמעותי באיכות חיים (QoL) והפחתה משמעותית בכאב בהשוואה לאלה שלא קיבלו היפרתרמיה. למרות שתוצאות אלה משכנעות, החוקרים לא כללו אותן באנליזה שלהן, מכיוון שאף מחקר אחר לא חקר את ההשפעות של היפרתרמיה על איכות החיים (QoL). הכללת איכות החיים (QoL) כנקודת סוף במחקרים עתידיים תהיה בעלת ערך רב.
דוזימטריה תרמית
ידע בנוגע לטמפרטורת הגידול הממשית במהלך הטיפול היא הכרחית בהיפרתרמיה, כדי לוודא שמתקבלת הטמפרטורה הנדרשת מבחינה טיפולית. עם זאת, רק בשלושה מחקרים נמדדה הטמפרטורה בתוך הגידול, ובשישה מחקרים הטמפרטורה לא נמדדה כלל. לעתים קרובות, החימום יורד כאשר חולים מדווחים על כאב. מה שעלול להביא את הטמפרטורה אל מתחת לטמפרטורה הנדרשת, כפי שדווח על ידי Yamada ואח'. למרות שטמפרטורת היעד שלהם הייתה 42.5 מעלות צלזיוס, רק בחמישה מתוך 17 החולים הגידול היה מחומם ליותר מ-42 מעלות צלזיוס הנדרשות.
בסקירה זו דווח רק על כוויה אחת בשומן התת-עורי בחולה אחד. במיוחד בהשקה שבין השריר והשומן, נגעים עוריים מקומיים (local hot spots) יכולים להתרחש. לפיכך, עדיפות שיטות חימום המאפשרות התאמה מקומית של התפלגות הטמפרטורה, כגון חימום רדיאטיבי באמצעות מערך פאזות של אנטנות מרובות. חימום רדיאטיבי מאפשר גם כן תכנון טיפול בהיפרתרמיה, מה שעשוי להניב התפלגויות טמפרטורה טובות יותר ואפשרות להימנע מהוט ספוט. כאשר הטמפרטורה היא הטרוגנית ולא קבועה בזמן, הדיווח נעשה בהעדפה באמצעות שורה של פרמטרים של מינון תרמי. דיווח כזה מאפשר דוזימטריה תרמית נכונה ומאפשר קישור (עתידי) של מינון תרמי עם תוצאה.
מגבלות
המגבלה הגדולה ביותר של סקירה זו הייתה איכות המחקרים. כל המחקרים היו מחקרי עוקבה (פרוספקטיביים או רטרוספקטיביים); אף אחד מהמחקרים לא היה ניסויי בקרה אקראיים. למרות שסך כל מספר החולים שנכללו היה בינוני (n = 281), המחקרים בפרט היו יחסית קטנים עם קבוצות שקיבלו היפרתרמיה שנעו בין חמישה ל-40 חולים. רק שישה מתוך 14 המחקרים כללו קבוצת ביקורת, אך ללא הקצאה אקראית, לא ניתן לשלול הטיית בחירה. בנוסף, ריבוד לפי שלב הגידול לא היה אפשרי, שכן מחקרים רבים כללו הן חולים עם מחלה מקומית מתקדמת והן מחלה גרורתית ולא דיווחו על תוצאות לכל שלב בנפרד. השילוב של מחלה מקומית מתקדמת וגרורתית עשוי לתרום לשונות הגדולה בתוצאות בין המחקרים.
עבודה עתידית
המדור הסטרומלי הגדול בדרך כלל של סרטן הלבלב הוא לעתים קרובות היפוקסי, ובנוסף, מסייע לתאי הגידול להימלט מטיפולים קונבנציונליים. היפרתרמיה יכולה לעזור להתגבר על ההיפוקסיה, מה שהופך את אותם תאים סרטניים לרגישים יותר להקרנות ו/או כימותרפיה. באופן מעניין, למרות שהיפוקסיה נחשבת כמקיימת תפקיד גדול ביעילות של היפרתרמיה, אף אחד מהמחקרים שנכללו בסקירה השיטתית של החוקרים, לא דיווחו על המצב ההיפוקסי של גידולי הלבלב. ייתכן שהדבר נובע בחלקו מהעובדה שרוב החולים במחקרים הכלולים טופלו לפני למעלה מעשור, כאשר הערכה לא פולשנית של ההיפוקסיה של הגידול הייתה בחיתוליה. מחקרים מתורגמים שולבו עם ניסויים אקראיים המתמקדים בערך הניבוי של היפוקסיה ליעילות ההיפרתרמיה עשויים לספק תובנה נוספת אודות המנגנונים שמאחורי ההיפרתרמיה.
בשל גודלם הקטן ואיכותם המוגבלת של המחקרים הקליניים הזמינים, הראיות ליתרון הפוטנציאלי של הוספת היפרתרמיה להקרנות ו/או כימותרפיה בסרטן הלבלב, הן תומכות אך חלשות. נכון לעכשיו, נערך ניסוי אירופי להיפרתרמיה אדג'ובנטית (HEATHyperthermia European Adjuvant Trial), מחקר אקראי פתוח בעל שתי זרועות מחקר בחולים עם קרצינומה של הלבלב R0/R1 שנכרתה (NCT01077427; EudraCT No. 2008–004802-14). מחקר זה מתכוון לכלול 336 מטופלים בסך הכל, כאשר חולים בזרוע מחקר אחת מטופלים בגמציטאבין (gemcitabine) בלבד, ובזרוע המחקר השנייה בגמציטאבין בתוספת ציספלטין (cisplatin) עם היפרתרמיה אזורית (regional HT). נכון לספטמבר 2017, נכללו 100 מטופלים.
אכן, כדי לבסס את תפקידה של ההיפרתרמיה כשיטה נוספת לטיפולים הניתנים כיום בסרטן הלבלב, יש צורך בניסויים אקראיים מבוקרים גדולים שנערכו היטב. הדיווח צריך להתבצע מתוך כוונה לטפל ולכלול הישרדות כוללת, תגובה, איכות חיים (QoL) ושלב הגידול, ודיווח על רעילות על פי קריטריונים מבוססים היטב, כדי לאפשר השוואה בין מחקרים. כמו כן, תרמומטריה נכונה, עם רישום מדויק של הטמפרטורה לאורך כל הטיפול בהיפרתרמיה , חיונית הן להבטחת איכות הטיפול הניתן והן לקישור הטיפול לתוצאה הקלינית.
מסקנות
סקירה שיטתית זו מצביעה על כך שהיפרתרמיה המתווספת לכימותרפיה ו/או הקרנות עשויה לשפר את ההישרדות החציונית הכוללת ואת שיעור התגובה של חולים עם סרטן לבלב מקומי מתקדם או גרורתי. ניסויים קליניים אקראיים נחוצים בבירור כדי לבסס את התועלת הפוטנציאלית של היפרתרמיה, עם דיווח מקיף על הבמה, הטיפול כולל טמפרטורות, תגובה, משך התגובה, הישרדות כוללת, איכות חיים ורעילות. רצוי שניסויים כאלה יכללו מחקרים תרגומיים שיכולים לסייע בחשיפת המנגנונים הבסיסיים של שיפור כימותרפיה והקרנות על ידי היפרתרמיה.
